No, el juego lo puedes instalar en la ruta de instalación que quieras, siempre y cuando lo vayas a iniciar, tengas conectado el disco duro externo, para que encuentre la ruta y puedas iniciar dicho juego.
Para instalar una aplicación en un disco duro externo, solo compensa cuando este sea, SSD, M.2 y la conexión se realice a una velocidad alta, es decir, que probablemente si pretendes, conectar un disco duro con un USB normal y pretender que el juego cargue bien y rapido, va a ser que no.
Si, lo necesitas vale, pero siempre es mejor, interno y con su debida conexión rapida.